Cặp song sinh nửa quỷ Towa và Setsuna luôn ở bên nhau, sống hạnh phúc ở Nhật Bản phong kiến. Nhưng những ngày vui vẻ của họ kết thúc khi một đám cháy rừng chia cắt họ và Towa bị ném qua một cánh cổng dẫn đến Nhật Bản ngày nay. Ở đó, cô được tìm thấy bởi Souta Higurashi, người đã nuôi cô như con gái của ông sau khi Towa thấy mình không thể quay trở lại thời đại của mình.
Mười năm sau, Towa 14 tuổi là một học sinh tương đối tốt, mặc dù cô ấy thường xuyên đánh nhau. Tuy nhiên, rắc rối bất ngờ ập đến trước cửa nhà cô dưới hình thức ba vị khách đến từ Nhật Bản phong kiến; Moroha, một thợ săn tiền thưởng; Setsuna, một kẻ giết quỷ và là em gái song sinh đã mất tích từ lâu của Towa; và Mistress Three-Eyes, một con quỷ đang tìm kiếm một vật thể thần bí. Làm việc cùng nhau, các cô gái đánh bại kẻ thù của họ, nhưng trong quá trình này, Towa kinh hoàng phát hiện ra rằng Setsuna hoàn toàn không nhớ về cô ấy. Hanyou no Yashahime: Sengoku Otogizoushi theo chân ba cô gái khi họ nỗ lực khắc phục chứng mất trí nhớ của Setsuna, cũng như khám phá sự thật về số phận liên kết của họ.
